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RA-BEGIN(JADZ)試験:承認時評価資料

社内資料:抗リウマチ薬の使用経験のない関節リウマチ患者を対象とした第Ⅲ相試験(RA-BEGIN(JADZ)試験)(承認時評価資料)
Fleischmann, R. et al.:Arthritis Rheumatol., 69(3), 506(2017)[利益相反:本試験はイーライリリー社の支援により行われました]

試験概要

第Ⅲ相無作為化比較試験:RA-BEGIN(JADZ)試験(国際共同試験)

試験概要

● 目的

投与24週時のACR20改善率に基づき、オルミエント4mg単独投与のMTX単独投与に対する非劣性を検証する。

● 対象

MTX未治療(又はほとんど未治療)で、他の従来型疾患修飾性抗リウマチ薬(csDMARD)又は生物製剤の使用経験がない中等度から重度の活動性を有する関節リウマチ患者584例(うち日本人104例)

● 試験デザイン

多施設共同、無作為化、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験

図・試験デザイン

注1)投与24週以降にレスキュー治療を受けた患者は、有効性(ノンレスポンダーの補完法)に関する解析では、レスキュー治療開始以降ノンレスポンダーとして解析し、有効性(mLOCF法)及び安全性に関する解析では、その後の評価時点にレスキュー治療開始時又は開始前の最終観測値を補完した。関節の構造的損傷の進行(mTSS)の解析では、投与24週以降のいずれかの時点でレスキュー治療を開始した患者については、レスキュー治療開始時点の直近のX線画像データ及びベースラインデータを用いて時間について補正し、欠測値を補完した。

注2)52週時の来院後、第Ⅲ相継続投与試験〔RA-BEYOND(JADY)試験〕に移行しない場合のみ、PartBに移行した。

● 投与方法

オルミエント4mgを1日1回もしくはMTX注3)を1週間に1回それぞれ単独又は併用して52週間経口投与した。
腎機能障害患者(eGFRが60mL/分/1.73m2未満)に対しては、オルミエント2mgを1日1回経口投与した。ノンレスポンダー(圧痛関節数及び腫脹関節数の両方がベースラインと比べて20%以上改善しなかった場合)は、投与24週時からレスキュー治療〔盲検下でオルミエント4mg(腎機能障害患者は2mg)とMTXの併用投与〕の開始を可能とした。

注3)高用量は10mg/週で開始し、最大20mg/週まで増量。低用量は7.5mg/週で開始し、最大12.5mg/週まで増量。日本において登録された患者は低用量を投与した。

● 評価項目
【主要評価項目】
  • 投与24週時のACR20改善率
【主な副次評価項目】
  • ACR20、50、70改善率
  • ACRコアセットの推移
  • HAQ-DI
  • 疾患活動性スコア
  • mTSS(骨びらんスコア及び関節裂隙狭小化スコアを含む) 等
● 解析計画

地域、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデルを用いて、オルミエント4mg単独投与とMTX単独投与の投与24週時のACR20改善率を比較し、群間差の95%信頼区間を、連続性の修正を考慮しないNewcombe-Wilson法により算出した。95%信頼区間の下限が−12%を超えるとき、ACR20改善率に関して、オルミエント4mg単独投与がMTX単独投与に対し非劣性であるとした。
地域、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデルを用いて、オルミエント4mg+MTX併用投与とMTX単独投与の投与24週時のACR20改善率を比較した。
主要評価項目及び主な副次評価項目の解析では、全体での第一種の過誤確率を有意水準両側5%に制御するため、Graphical approachによる多重性調整を行った。

オルミエントの承認された効能・効果

既存治療で効果不十分な関節リウマチ(関節の構造的損傷の防止を含む)

オルミエントの承認された用法・用量

通常、成人にはバリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて2mgに減量すること。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)
  • 2. 中等度の腎機能障害のある患者には、2mgを1日1回経口投与する。[「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照]
MTXの承認された用法・用量

通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2~3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。