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RA-BUILD(JADX)試験:承認時評価資料

社内資料:MTXを含むcDMARDに対して効果不十分な関節リウマチ患者を対象とした第Ⅲ相試験(RA-BUILD(JADX)試験)(承認時評価資料)
Dougados, M. et al.:Ann Rheum Dis., 76(1), 88(2017)[利益相反:本試験はイーライリリー社の支援により行われました]

試験概要

第Ⅲ相無作為化比較試験:RA-BUILD(JADX)試験(国際共同試験)

試験概要

● 目的

投与12週時のACR20改善率をプラセボ群と比較して、オルミエント4mg1日1回投与の優越性を検証する。

● 対象

従来型疾患修飾性抗リウマチ薬(csDMARD)に対して効果不十分注1)又は忍容性がなく、生物製剤の使用経験がない中等度から重度の活動性を有する関節リウマチ患者684例(うち日本人21例)

注1)csDMARDを12週間以上使用しており、ベースライン前8週間以上継続的に一定量(MTXを使用していた患者の場合は7.5~25mg/週)を投与されているにもかかわらず、圧痛関節数が6/68以上、腫脹関節数が6/66以上、及びCRP(hsCRP)値が基準値上限の1.2倍以上

● 試験デザイン

多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験

図・試験デザイン

注2)投与16週以降にレスキュー治療を受けた患者は、有効性(ACR20、50、70改善率)に関する解析では、レスキュー治療開始以降ノンレスポンダーとして解析し、関節の構造的損傷の進行(mTSS)の解析では、レスキュー治療開始時点の直近のX線画像データ及びベースラインデータを用いて時間について補正し、欠測値を補完した。安全性解析では、レスキュー治療を受けた患者はレスキュー治療開始までを集計した。

注3)24週時の来院後、第Ⅲ相継続投与試験〔RA-BEYOND(JADY)試験〕に移行しない場合のみ、PartBに移行した。

● 投与方法

csDMARD併用下、オルミエント(4mg又は2mg)又はプラセボを1日1回経口投与した。
腎機能障害患者(eGFRが60mL/分/1.73m2未満)に対しては、オルミエント2mgを1日1回経口投与した。ノンレスポンダー(圧痛関節数と腫脹関節数の両方が投与14週時及び投与16週時の双方においてベースラインと比べて20%以上改善しなかった場合)は、投与16週時からレスキュー治療(オルミエント4mg1日1回投与)注4)を開始してもよいこととした。

注4)オルミエント4mg群に割り付けられた患者にはオルミエント4mg(腎機能障害患者は2mg)を継続して投与し、必要に応じて併用薬を投与した。

● 評価項目
【主要評価項目】
  • 投与12週時のACR20改善率
【主な副次評価項目】
  • ACR20、50、70改善率 等
【探索的評価項目】
  • mTSS(骨びらんスコア及び関節裂隙狭小化スコアを含む) 等
● 解析計画

地域、ベースラインの骨びらんの有無及び投与群を説明変数としたロジスティック回帰モデルを用いて、オルミエント4mg群又は2mg群とプラセボ群の投与12週時のACR20改善率を比較した。
主要評価項目及び主な副次評価項目の解析では、全体での第一種の過誤確率を有意水準両側5%に制御するため、Gatekeeping法による多重性調整を行った。

オルミエントの承認された用法・用量

通常、成人にはバリシチニブとして4mgを1日1回経口投与する。なお、患者の状態に応じて2mgに減量すること。

<用法・用量に関連する使用上の注意>(抜粋)
  • 2. 中等度の腎機能障害のある患者には、2mgを1日1回経口投与する。[「慎重投与」及び「薬物動態」の項参照]
MTXの承認された用法・用量

通常、1週間単位の投与量をメトトレキサートとして6mgとし、1週間単位の投与量を1回又は2~3回に分割して経口投与する。分割して投与する場合、初日から2日目にかけて12時間間隔で投与する。1回又は2回分割投与の場合は残りの6日間、3回分割投与の場合は残りの5日間は休薬する。これを1週間ごとに繰り返す。なお、患者の年齢、症状、忍容性及び本剤に対する反応等に応じて適宜増減するが、1週間単位の投与量として16mgを超えないようにする。