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作用機序

オルミエントは、JAK1/JAK2の作用を選択的に抑制します

オルミエントは、ヤヌスキナーゼ(JAK)を介する複数の炎症性サイトカインのシグナル伝達を断続的に阻害することにより、過剰な炎症細胞の活性化や免疫細胞の増殖を抑制します。
JAKには4種類ありますが、オルミエントはこのうちJAK1及びJAK2に高い選択性を有し、関節リウマチの病態に大きく関与するIL-6、GM-CSF及びインターフェロンγ等のシグナル伝達を阻害します。

オルミエントの作用機序1)

図・オルミエントの作用機序1)

JAK/STATシグナル伝達経路3、4)

図・JAK/STATシグナル伝達経路3、4)

IL:インターロイキン、GM-CSF:顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子

JAK/STATシグナル伝達の経路は以下のとおりです。

  • サイトカインが受容体に結合
  • JAKにATPが結合し、もう一方のJAKをリン酸化し活性化。受容体の細胞内ドメインをリン酸化する
  • リン酸化された受容体の細胞内ドメインにシグナル伝達兼転写活性化因子(STAT)が会合する。STATがリン酸化され活性化する
  • STATが二量体を形成
  • 二量体を形成したSTATは核内に移行し、サイトカインに関連する遺伝子群の転写を亢進

JAKにはJAK1、JAK2、JAK3及びTYK2の4種類のサブタイプがあることが知られています。各サイトカイン受容体に会合しているJAKの種類は、サイトカインによって異なります。例えば、IL-6やインターフェロンγの受容体にはJAK1とJAK2、もしくはJAK1とTYK2の組み合わせ、GM-CSF受容体にはJAK2が会合しています。

1)Fridman, J. S. et al.:J Immunol., 184(9), 5298(2010)
2)社内資料:バリシチニブの効力を裏付ける試験
3)Higashi, Y.:Folia Pharmacol Jpn., 144(4), 160(2014)
4)O'Shea, J.J. et al.:Nat Rev Rheumatol., 9(3), 173(2013)

バリシチニブムービー
―JAK1/JAK2選択的阻害と抗リウマチ効果―